Uma equipe de cientistas da Scripps Research realizou testes iniciais promissores de uma nova estratégia que pode um dia ser usada para prevenir ou tratar o diabetes tipo 2.
Os cientistas, cujos resultados são relatados na Nature Communications , testaram um composto experimental chamado IXA4 em camundongos obesos. Eles mostraram que o composto ativa uma via de sinalização natural que protege os animais de alterações metabólicas prejudiciais à obesidade que normalmente levariam ao diabetes.
“Conseguimos ativar essa via no fígado e no pâncreas com este único composto, e isso resultou em uma melhoria geral significativa na saúde metabólica de animais obesos”, diz Luke Wiseman, PhD da Scripps Research.
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“Esta é a primeira vez que alguém mostrou que uma pequena molécula ativando essa via dessa maneira funciona para tratar doenças em um animal vivo”, acrescenta Enrique Saez, PhD.
O estudo foi uma colaboração entre os laboratórios de Saez e Wiseman, ambos professores do Departamento de Medicina Molecular da Scripps Research e co-autores seniores do novo artigo.
O diabetes tipo 2 continua sendo um grande problema de saúde pública: estima-se que cerca de 30 milhões de pessoas o tenham apenas nos EUA. Impulsionado em grande parte pelo sobrepeso e obesidade, apresenta a perda da regulação normal do açúcar no sangue e traz uma infinidade de problemas de saúde, incluindo maiores riscos de doenças cardíacas, derrames, doenças renais, danos nos nervos, degeneração da retina e alguns tipos de câncer. Existem muitos medicamentos para o tratamento do diabetes tipo 2, mas nenhum que funcione bem para todos os pacientes.
Por vários anos, o laboratório de Wiseman vem estudando uma via de sinalização envolvendo duas proteínas chamadas IRE1 e XBP1s. Quando ativado por um certo tipo de estresse celular, o IRE1 ativa XBP1s, que por sua vez altera a atividade de uma série de genes, incluindo muitos genes metabólicos, em um esforço para reduzir o estresse celular. Estudos anteriores sugerem que a atividade dessa via, pelo menos a curto prazo, pode proteger as células do fígado e da gordura do estresse causado pela obesidade – estresse que pode prejudicar essas células de maneira a promover o diabetes.
A via IRE1/XBP1s não é um alvo direto de medicamentos para diabetes, no entanto. Pesquisas anteriores mostraram que manter o IRE1/XBP1 ligado cronicamente acaba prejudicando as células, desencadeando inflamação e piorando a disfunção metabólica geral.
“A sinalização IRE1/XBP1s é uma resposta ao estresse celular, e mantê-lo ligado o tempo todo essencialmente diz à célula que o estresse não pode ser resolvido – então a célula se mata”, diz Wiseman.
No novo estudo, os pesquisadores mostraram que um composto que identificaram há alguns anos, IXA4, ativa IRE1/XBP1s por apenas algumas horas de cada vez. Por permitir que o IRE1 seja desligado, ele pode, em princípio, ser administrado diariamente sem desencadear a sinalização deletéria vista com a ativação constante do IRE1, tornando-o um candidato promissor a ser explorado para tratamentos humanos.
A equipe usou o IXA4 para tratar camundongos obesos de uma dieta rica em gordura e rica em calorias. Após apenas oito semanas, os camundongos tratados melhoraram o metabolismo da glicose e a atividade da insulina, menos acúmulo de gordura e inflamação no fígado e nenhuma perda de células produtoras de insulina no pâncreas, em comparação com camundongos obesos não tratados.
O IXA4 pode atingir apenas um conjunto limitado de tecidos, incluindo o fígado e o pâncreas, e, portanto, a equipe agora está desenvolvendo outros compostos que podem entrar em um conjunto mais amplo de células, incluindo células de gordura.
“Também continuamos a trabalhar com IXA4 como um tratamento potencial para outros distúrbios metabólicos, como doença hepática gordurosa”, diz Saez.
Os primeiros autores do estudo foram Aparajita Madhavan, PhD, então estudante de pós-graduação no laboratório Wiseman, e Bernard Kok, PhD, pesquisador associado de pós-doutorado no laboratório Saez.
IXA4 foi desenvolvido em colaboração com o laboratório de Jeffery Kelly, PhD, Lita Annenberg Hazen Professora de Química na Scripps Research.
O trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (AG046495, DK123038, DK114785).
